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[IPHASE]In Vitro 약물대사 연구에서 다양한 S9 fraction의 활용
드림셀
2025-10-23
조회수 83
안녕하세요 IPHASE 공식 대리점 드림셀입니다.
드림셀에서 IPhase의 In Vitro 약물대사 연구에서 다양한 S9 fraction의 활용을 소개해드립니다.
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1. IPHASE 제품
2. In Vitro 대사 안정성 연구
시험관 내(in vitro) 대사 안정성 연구는 간 마이크로좀, S9, 간세포와 같은 생물학적 기질(matrix)에서 화합물의 생체전환 속도를 평가하는 것을 의미합니다. 이를 통해 화합물의 체내 약동학(PK) 특성 및 ADME(흡수·분포·대사·배설) 데이터를 예측할 수 있으며, 조기 단계에서 고속 스크리닝(high-throughput screening)을 수행하고 사람에서의 체내 제거율(clearance)을 예측하는 데 활용됩니다. 미국 FDA 규정에 따르면, 인간 간 마이크로좀(HLM), 인간 간세포(신선 또는 동결), 그리고 재조합 발현 시토크롬 P450 효소 등 시험관 내(in vitro) 시스템을 활용해 인간 대사 경로를 규명해야 합니다.
3. 간 S9 분획(Hepatic/Liver S9 Fraction)
간 S9 fracton은 간 세포 균질액(homogenates)에서 미토콘드리아를 제거한 후 얻은 상층액으로, 다수의 CYP와 기타 약물대사 효소를 풍부하게 함유합니다. 이는 화합물의 약물대사를 연구하고 잠재적 약물-약물 상호작용 평가에 유용한 연구 도구이며, 의약품·식품·화장품·화학물질·살충제 등 다양한 분야에서 돌연변이원성(Ames) 및 염색체 이상 검사(CA) 등 독성평가를 위한 중요한 시약으로도 활용됩니다.
대사 안정성 테스트에서 간 S9의 주로 다음과 같은 연구에 사용됩니다.
- 내재적 제거율(Inherent clearance rate/ Intrinsic Clearance, CLint): 간 S9 대사 효소 활성을 평가하는 중요한 지표입니다. 예를 들어, 인간 간 S9의 Intrinsic Clearance은 약 634로, 높은 대사 능력을 가지고 있음을 나타냅니다.
- 대사체 동정(Metabolite Identification): 간 S9은 다양한 화합물을 대사하여 여러 대사체를 형성하며, 이들 대사체를 확인하는 일은 대사 경로와 약물의 잠재적 활성 이해에 필수적입니다.
- 대사 표현형 연구(Metabolic Phenotyping): 약물의 대사 속도, 잠재적 상호작용 등 대사 안정성 전반을 간 S9 을 통해 연구할 수 있습니다.
4. 장 S9 분획(Intestinal S9 Fraction)장 S9 분획은 장 조직에서 추출한 세포내 분획으로, CYP3A4, UGT, SULT 등 다양한 약물대사 효소와 수송 단백질을 포함합니다. 주로 경구 투여 약물의 초회통과(first-pass) 대사와 장 흡수대사 synergistic effect을 연구하는 데 사용됩니다.
주요 활용 분야
- 장에서의 약물 생체전환(예: 황산화, 글루쿠론산화 등) 평가
- 경구 생체이용률((bioavailability) 예측
- 장 특이 대사효소(SULT1B1 등)의 역할 규명
5. 기타 조직 유래 S9 분획(Intestinal S9 Fraction)간 이외에 폐, 신장, 피부 등 다른 조직에서도 S9 fraction이 추출되며, 국소 대사 및 표적 기관 독성 평가에 활용됩니다.
- 폐 S9(Lung S9 fraction): CYP1A1/2를 포함하며, 흡입약물 및 환경오염물질의 대사 평가에 적합
- 신장 S9(Kidney/renal S9 fraction): UGT, SULT 등을 포함하며, 신장 제거율과 신장 독성 대사체 생성 평가에 이용
- 피부 S9(Skin S9 fraction): 경피약물(transdermal drugs)의 대사 안정성 및 피부 효소(SULT1E1 등) 활성 평가에 사용
이러한 장기 특이적 S9은 조직 특이적 대사 환경을 모방하여 간 대사 데이터의 한계를 보완합니다.
6. 종(species)별 간 S9 분획 비교(Different species Liver S9 fraction)유전독성 시험에서의 대사 활성화 시스템은 약물 유도 후 동물의 간에서 얻은 간 S9과 보조인자(cofactor)를 혼합한 용액입니다. 현재는 간 마이크로좀, 간세포, 간 S9, 혈장 등과 같은 다양한 in vitro incubation system을 통해 다양한 종 간의 대사 안정성과 대사체 프로파일의 차이를 비교하고, 인간과 가장 유사한 대사 양상을 보이는 설치류 및 비설치류 종을 선별합니다.
다음과 같은 간 S9 분획이 가장 흔히 사용됩니다.
- 인간 간 S9 (Human liver S9 fraction)
- 원숭이 간 S9 (Monkey liver S9 fraction)
- 비글견 간 S9 (Beagle dog liver S9 fraction)
- 랫드 간 S9 (Rat liver S9 fraction)
- 마우스 간 S9 (Mouse liver S9 fraction)
7. 결론간, 장, 폐, 신장, 피부 등을 포함한 S9 fraction은 in vitro 약물 대사 연구의 핵심 도구로서, 각 조직의 효소 활성과 대사 환경을 반영한 데이터를 제공함으로써 신약 개발 단계의 ADME 평가에 기여합니다.
간 S9는 풍부한 대사 효소(CYP, UGT 등)를 바탕으로 내재적 제거율 측정, 대사물질 동정, 약물상호작용 연구에 폭넓게 쓰이며, 장 S9는 경구 제제의 초회통과대사와 흡수-대사 시너지 효과를 중점적으로 다룹니다.
아울러 폐·신장·피부 S9는 표적 장기 특이 대사와 독성 평가를 가능하게 해 간 중심 모델의 한계를 보완합니다. 또한 인간, 원숭이, 비글견, 랫드, 마우스 등 종간 간 S9 비교 연구를 통해 전임상 단계에서 최적 모델을 선정함으로써, 임상으로의 데이터 전환 가치를 높이는데 도움을 줍니다.