대식세포는 염증과 조직 항상성에 중추적인 역할을 합니다. 그러나 염증에 미치는 영향은 복잡하고 모순되어 염증 반응의 시작과 해결을 모두 조정합니다. 

염증에서 대식세포의 복잡한 역할과 잠재적인 치료 응용 분야에 대해 자세히 알아보겠습니다.

대식세포와 염증에 대한 이해

대식세포는 염증의 시작과 해결을 조절하기 때문에 신체의 면역 반응에 중요한 역할을 합니다. 염증에서 대식세포의 복잡한 역할을 규명하려면 대식세포의 기능과 염증의 다양한 단계에 관여하는 세포 및 분자 경로를 더 잘 이해해야 합니다.

대식세포란 무엇입니까?

대식세포는 선천성 면역 체계의 중요한 부분을 형성하는 크고 전문화된 면역 세포입니다. 주요 특징은 다음과 같습니다.

• 혈액 속의 단핵구에서 유래
• 신체의 거의 모든 조직에서 발견
• 고식세포성, 병원체와 세포 파편을 집어삼킬 수 있음
• 조직에서 자가 재생 능력을 가진 수명이 긴 세포
• 다양한 패턴 인식 수용체(PRR)발현

대식세포는 골수의 조혈모세포에서 유래합니다. 이 줄기 세포는 단핵구를 생성하며, 단핵구는 혈액 속을 순환하다가 조직으로 이동하여 대식세포로 분화합니다. 조직 상주 대식세포로 알려진 일부 대식세포는 배아 발달 중에 형성되며 국소 증식을 통해 개체군을 유지합니다. 

염증의 개요

염증은 병원체, 손상된 세포 또는 독성 화합물과 같은 해로운 자극에 대한 신체의 자연적인 방어입니다. 염증 과정에는 몇 가지 단계가 포함됩니다:

• 전염증성 매개체(pro-inflammatory mediator)와 신호전달 분자(signaling molecule)의 방출
• 환부로의 혈류가 증가하여 발적과 열감을 유발
• 혈관 투과성이 향상되어 부종을 유발
• 면역 세포의 모집 및 활성화
• 보호 행동을 촉진하는 통증 감각

염증은 급성 염증과 만성 염증의 두 가지 주요 유형으로 분류됩니다. 급성 염증은 일반적으로 며칠 내에 해결되는 단기 반응인 반면, 만성 염증은 몇 달 또는 몇 년 동안 지속될 수 있는 장기적인 반응입니다. 

대식세포는 염증에서 어떤 역할을 합니까?

대식세포는 급성 및 만성 염증 모두에서 중요한 역할을 하며 염증 과정 전반에 걸쳐 다양한 기능을 수행합니다.

• 병원체 인식 및 집식: 대식세포는 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)을 감지하는 패턴 인식 수용체(PRR)를 발현하여 침입하는 미생물 및 세포 파편을 식세포분해할 수 있습니다. 
• 전염증성 사이토카인 및 매개체 방출: TNF-α, IL-1β, IL-6, 케모카인 활성산소종(ROS) 및 산화질소(NO)가 포함됩니다. 
• 다른 면역 세포의 모집 및 활성화: 대식세포는 T 세포, B 세포 및 호중구를 포함한 다른 면역 세포와 상호 작용하여 선천성 면역과 적응 면역을 연결합니다.
• 조직 복구 및 염증 해결: 염증 과정의 후기 단계에서 대식세포는 치유를 촉진하는 항염증 표현형으로 전환됩니다. 그들은 또한 성장 인자와 매트릭스 리모델링 효소를 생산하고 efferocytosis를 통해 세포사멸 세포를 제거합니다. 

대식세포와 염증 사이의 복잡한 관계를 이해하는 것은 염증성 질환에 대한 새로운 치료법을 개발하는 데 매우 중요합니다.

대식세포 분극(macrophage polarization): 활성화의 스펙트럼

대식세포는 특화된 세포임에도 불구하고 놀라운 가소성을 가지고 있으며 환경적 신호에 반응하여 다양한 기능 상태를 채택할 수 있습니다(그림 1). 이러한 적응력을 통해 감염에서 조직 손상에 이르기까지 다양한 문제에 효과적으로 대응할 수 있습니다. 대식세포의 분극 상태는 조건이 변함에 따라 역전되거나 변경될 수 있습니다. 대식세포 가소성에 영향을 미치는 요인에는 사이토카인, 성장 인자, 미생물 산물, 대사 신호 및 물리적 신호(예: 조직 강성)가 포함됩니다. 

대식세포 가소성은 흑백 이상이지만, 종종 M1 대식세포(전통적으로 활성화됨)와 M2 대식세포(대안적으로 활성화됨)의 두 가지 주요 범주로 단순화됩니다. in vivo 대식세포는 종종 혼합 또는 중간 표현형을 나타냅니다.

M1 대식세포

M1 대식세포는 높은 수준의 전염증성 사이토카인(TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-12), ROS 및 NO를 생성하여 전염증 효과를 발휘합니다. 또한 항원 제시를 위해 높은 수준의 MHC-II를 발현하고 Th1 면역 반응을 촉진합니다. M1 분극은 인터페론-γ(IFN-γ) 및 지질다당류(LPS)에 의해 유도되며 전사 인자 NF-κB, STAT1 및 IRF5에 의해 조절됩니다. 

M2 대식세포

M2 대식세포는 항염증 효과가 있으며 M2a, M2b, M2c 및 M2d 아형으로 더 세분화할 수 있습니다. 항염증성 사이토카인(IL-10, TGF-β)을 생성하여 Th2 면역 반응을 지원합니다. M2 대식세포는 또한 높은 수준의 청소부 수용체를 발현하여 조직 복구와 혈관 신생을 촉진합니다. M2 편광은 IL-4, IL-13, IL-10 및 글루코코르티코이드에 의해 유도되며 전사 인자 STAT6, PPARγ 및 KLF4에 의해 조절됩니다. 

면역 조절에서 대식세포의 역할

M1 및 M2 대식세포는 염증 과정에서 뚜렷한 역할을 하며 조직의 항상성을 유지하기 위해 협력합니다. 

면역 반응의 조정

M1 대식세포는 전염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokine)과 케모카인(chemokine)을 생성하고 T세포에 항원을 제시하여 적응면역체계를 활성화함으로써 염증을 시작하고 유지합니다. 그들은 또한 B 세포와 호중구를 활성화합니다. 대조적으로, M2 대식세포는 항염증성 사이토카인과 성장 인자를 생성하여 염증을 해결하고 조직 복구를 촉진합니다. 

급성 염증에서 만성 염증으로의 전환

대식세포는 염증이 해결되는지 아니면 만성화되는지를 결정하는 데 중추적인 역할을 합니다(그림 2). 다형핵 백혈구(PMN)가 염증의 급성기의 주요 동인이지만, M1 대식세포는 호중구 및 기타 면역 세포의 모집과 병원체나 조직 파편의 제거에도 중요한 역할을 합니다. 

분리 단계에서 대식세포는 M2 표현형으로 이동하고 분해를 촉진하는 매개체(예: resolvins, protectins)를 생성합니다. M1 및 M2 표현형 사이의 지속적인 불균형은 전염증 매개체의 지속적인 생성과 함께 만성 염증으로 이어질 수 있습니다. 이로 인해 조직 손상과 섬유화가 발생할 수 있습니다. 

질병에서 대식세포의 역할

M1과 M2 표현형 사이의 균형은 조직의 항상성과 적절한 면역 기능을 유지하는 데 매우 중요합니다. 이 균형의 조절 장애는 만성 염증성 질환 및 암을 포함한 다양한 병리학적 상태와 관련이 있습니다. 

염증성 질환

대식세포는 다양한 염증성 질환을 유발합니다.

• 죽상동맥경화증: 전염증성 매개체와 매트릭스 분해 효소의 생산은 동맥벽의 거품 세포 형성과 플라크 불안정에 기여합니다. 
• 골관절염: 전염증성 사이토카인과 조직 분해 효소의 생성은 활막 조직의 침윤과 활막 섬유아세포의 활성화를 악화시킵니다. 
• 염증성 장 질환: 과도한 전염증성 사이토카인 생성은 장내 미생물군에 대한 반응 조절 장애와 장 장벽 기능 손상으로 이어질 수 있습니다. 

비만과 인슐린 저항성

대식세포는 비만 관련 염증과 대사 기능 장애에 중요한 역할을 합니다. 

비만 중 지방 조직에 축적되면 항염증성 M2에서 전염증성 M1 표현형으로 전환되고 지방 세포 주위에 크라운과 같은 구조가 형성됩니다. 

차례로, 기능 장애 지방은 전염증성 사이토카인(TNF-α, IL-1β, IL-6)의 생성과 염증성 신호 전달 경로(예: NF-κB, JNK)의 활성화를 특징으로 하는 만성 저등급 염증에 기여합니다. 

대사 기능 장애 및 비만 관련 염증은 지방 조직의 인슐린 신호 전달을 방해하여 인슐린 저항성에 기여할 수 있습니다. 

상처 복구 및 조직 재생

대식세포는 적절한 상처 치유에 필수적입니다. 상처 치유의 초기 염증 단계에서 M1 대식세포는 병원체와 파편의 제거와 추가 면역 세포의 모집을 촉진합니다. 

증식 단계에서 M2 대식세포는 혈관 신생, 섬유아세포 증식 및 세포외 기질 침착을 촉진합니다. 

리모델링 단계에서 M1과 M2 기능 사이의 균형은 매트릭스 리모델링, 흉터 형성 및 조직 기능 복원에 매우 중요합니다. 

대식세포는 또한 성장 인자(예: VEGF, PDGF, TGF-β)를 생성하고, 줄기세포 기능을 조절하고, 세포외 기질을 조절하여 조직 재생에 기여합니다. 

대식세포 표적화 접근법

대식세포가 전염증 상태와 항염증 상태 사이를 전환할 수 있는 능력은 다양한 병리학적 조건에서 면역 반응을 조절하기 위한 매력적인 표적이 됩니다.

염증성 질환

만성 염증성 질환은 지속적인 M1 활성화가 특징입니다. 따라서 대식세포의 활성화와 분극을 조절하는 것은 염증성 질환 치료를 위한 유망한 접근법으로 부상하고 있습니다. 

대식세포 분극을 조절하고, 전염증성 신호전달 경로를 억제하고, 염증 분해능을 향상시키는 것은 만성 염증성 질환에 대한 대식세포 표적 요법을 사용하는 전임상 연구에서 유망한 결과를 보여주었습니다. 

조직 재생의 촉진

조직 재생을 위한 대식세포 기반 치료법은 M2 대식세포의 재생 촉진 특성을 활용하는 데 중점을 둡니다. 유망한 전략은 다음과 같습니다.

• 세포 기반 치료: 신장 손상과 같은 다양한 조건에서 조직 복구를 촉진하기 위해 생체 외 분극 M2 대식세포의 입양 전달. 
• 생체 재료 기반 접근법: 조직 재생을 향상시키기 위해 대식세포 행동을 조절하는 골격체 및 하이드로겔 개발. 이러한 물질은 M2 분극을 촉진하거나 내인성 대식세포를 손상 부위로 모집하는 생체 활성 분자를 포함할 수 있습니다. 
• 성장 인자 전달: IL-4, IL-10 또는 TGF-β와 같은 M2 분극 및 조직 복구를 촉진하는 성장 인자의 방출 조절. 

연구 동향 및 향후 방향

대식세포 생물학 분야는 몇 가지 새로운 연구 분야와 함께 빠르게 발전하고 있습니다. 연구자들은 일차 단핵구 유래 대식세포가 생체 내 조건을 더 잘 반영하기 때문에 더 번역 가능한 결과를 위해 일차 세포를 점점 더 많이 사용하고 있습니다. THP-1 세포주는 초기 스크리닝 및 기계론적 연구에 여전히 유용합니다.

또한 대식세포 이질성을 더 잘 이해하고 새로운 치료 표적을 식별하기 위해 단일 세포 RNA 염기서열 분석 및 단백질체학이 점점 더 많이 사용되고 있습니다. 다중 오믹스 데이터를 통합하는 것은 건강 및 질병에서 대식세포 기능의 포괄적인 모델을 개발하는 데에도 사용되고 있습니다. 

또 다른 유망한 연구 분야는 암 면역 요법을 위한 CAR 대식세포를 생산하기 위해 키메라 항원 수용체(CAR) 기술을 적용하는 것입니다. 이 접근법은 대식세포의 식세포 능력과 표적 인식을 결합하고 고형 종양 및 혈액 악성 종양의 치료 잠재력을 가지고 있습니다. 또한 염증성 및 퇴행성 질환의 치료를 위해 대식세포의 면역 조절 능력을 활용하는 대식세포 기반 세포 치료법이 개발되고 있습니다. 

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• 인간 M2 대식세포(M-CSF)는 단일 기증자로부터 얻은 단핵구 유래, 분극화, 비활성화, 1차 인간 M2 대식세포입니다.
• M1-대식세포 생성 배지 XF는 새로운 단핵구에서 M1 대식세포 생성에 최적화된 무혈청 및 무이종 배지입니다.
• M2-대식세포 생성 배지 XF는 새로운 단핵구에서 M2 대식세포 생성에 최적화된 무혈청 및 무이종 배지입니다.
• Macrophage Base Medium XF는 신선한 단핵구에서 대식세포 생성을 위한 맞춤형 무혈청 및 무이종 배지입니다.

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